Il targeting dell'asse Cochlin/SFRP1/CaMKII nel polo posteriore oculare previene la progressione della miopia non patologica

Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 884 (2023) Citare questo articolo

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La miopia è un grave problema di salute pubblica. Tuttavia, le modalità di intervento per la miopia non patologica sono limitate a causa della sua complicata patogenesi e della mancanza di obiettivi precisi. Qui, mostriamo che nei modelli di miopia priva di forma (FDM) e di miopia indotta da lenti (LIM) della cavia, l'inizio precoce, la correlazione fenotipica e il mantenimento stabile della sovraregolazione della proteina Cochlin all'interfaccia tra i fotorecettori retinici e l'epitelio pigmentato retinico ( RPE) viene identificato mediante un'analisi proteomica dei tessuti del polo posteriore oculare. Quindi, un'analisi di microarray rivela che Cochlin sovraregola l'espressione del gene secreto della proteina 1 correlata al frizzled (SFRP1) nelle cellule RPE umane. Inoltre, SFRP-1 aumenta la concentrazione intracellulare di Ca2+ e attiva la segnalazione della proteina chinasi II Ca2+/calmodulina-dipendente (CaMKII) in una linea cellulare endoteliale vascolare coroidale scimmiesca e provoca disfunzione delle cellule endoteliali vascolari. Inoltre, il knockdown genetico del gene Cochlin e il blocco farmacologico di SFRP1 annullano la ridotta perfusione sanguigna coroideale e prevengono la progressione della miopia nel modello FDM. Collettivamente, questo studio identifica un nuovo asse di segnalazione che può coinvolgere Cochlin nella retina, SFRP1 nell'RPE e CaMKII nelle cellule endoteliali vascolari coroidali e contribuire alla patogenesi della miopia non patologica, implicando il potenziale di Cochlin e SFRP1 come bersagli interventistici della miopia.

La miopia è diventata un grave problema di salute pubblica, in particolare per i bambini e gli adolescenti. In Asia, la prevalenza della miopia giovanile è dell'80–90%, tra cui la miopia elevata (HM, errori di rifrazione > −6,00 diottrie) rappresenta il 10–20%1. Inoltre, si prevede che quasi il 50% della popolazione mondiale soffrirà di miopia entro il 2050, di cui il 10% avrà una miopia elevata2. Senza un controllo efficace, la miopia progredirà rapidamente verso l'HM, che può causare lesioni patologiche irreversibili nel fondo3; se ciò si verifica, la miopia viene definita miopia patologica (PM). Sebbene siano disponibili agenti medicinali e procedure chirurgiche per combattere la PM, i loro effetti terapeutici rimangono insoddisfacenti, in parte a causa della natura irreversibile delle patologie associate alla PM, quindi i pazienti con PM soffrono di gravi disturbi della vista o addirittura di cecità legale4. Poiché la PM progredisce da una miopia non patologica, e la maggior parte della miopia giovanile appartiene alla miopia non patologica5, sarebbe importante trovare modalità di intervento per rallentare o arrestare la progressione della miopia non patologica, in particolare nei bambini e negli adolescenti la cui visione può essere recuperata mediante interventi di chirurgia refrattiva dopo la crescita. se nel fondo non si forma alcuna patologia irreversibile. Tuttavia, le attuali modalità di intervento per la miopia non patologica, come l'uso di occhiali6 o lenti per ortocheratologia7, la somministrazione di atropina a basso dosaggio8 e gli interventi di chirurgia refrattiva basati su laser9, sono essenzialmente trattamenti sintomatici, con la possibilità di incorrere in effetti collaterali. Questo scenario indica la complessità della patogenesi della miopia e l’attuale scarsità di bersagli molecolari precisi per l’intervento miopico.

Sulla base di diverse teorie, come il controllo locale della retina10, la defocus11 e le teorie dell'ipossia sclerale12, che sono state proposte per la patogenesi della miopia, nonché le osservazioni cliniche di soggetti giovani con miopia non patologica13, i ricercatori sul campo hanno iniziato a rendersi conto che le immagini sfocate nell'immagine retina e la ridotta perfusione sanguigna nei vasi coroidali sono cruciali per l'incidenza della miopia non patologica14,15. Tuttavia, l’asse di segnalazione che risponde alle immagini sfocate nella retina e quindi porta a una ridotta perfusione sanguigna coroideale rimane sconosciuto. Per accertare questo asse di segnalazione, abbiamo analizzato i tessuti del polo posteriore oculare dei modelli di miopia indotta da lenti di cavia (LIM) e di miopia priva di forma (FDM) utilizzando la proteomica ad alto rendimento e abbiamo identificato la cochlina, la molecola proteica con la sovraregolazione più drammatica e la massima significatività statistica. Cochlin è una proteina secretiva della matrice extracellulare (ECM) codificata dal gene COCH e contiene 550 aminoacidi16. Bhattacharya e colleghi hanno riferito che questa proteina ECM ha mostrato una sovraregolazione tempo-dipendente nella rete trabecolare (TM) sia di un modello murino di glaucoma cronico17 che di pazienti con glaucoma primario ad angolo aperto18, con conseguente depositi di cochlin legati all'età e diminuzione del collagene nella TM18. Questi rapporti indicano la possibile patogenicità della Cochlin nelle malattie degli occhi. Inoltre, i nostri risultati immunoistochimici hanno rivelato la sua posizione nei fotorecettori retinici e la sua vicinanza all'epitelio pigmentato retinico (RPE); pertanto, ipotizziamo che Cochlin possa fungere da segnale molecolare retinico in risposta all'immagine sfocata rilevata dai fotorecettori e trasmettere informazioni miopigeniche all'RPE.