Il PncA batterico migliora la dieta
Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 235 (2023) Citare questo articolo
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La nicotinamide adenina dinucleotide (NAD+) è fondamentale per il metabolismo energetico, lo stress ossidativo, la riparazione dei danni al DNA, la regolazione della longevità e diversi processi di segnalazione. Ad oggi, sono state trovate diverse vie di sintesi del NAD+ nel microbiota e nei mammiferi, ma la potenziale relazione tra il microbiota intestinale e i suoi ospiti nella regolazione dell’omeostasi del NAD+ rimane in gran parte sconosciuta. Qui, abbiamo dimostrato che un analogo della pirazinamide, farmaco di prima linea contro la tubercolosi, che viene convertito dalla nicotinamidasi/pirazinamidasi (PncA) nella sua forma attiva, ha influenzato il livello di NAD+ nell’intestino e nel fegato dei topi e ha interrotto l’omeostasi del microbiota intestinale. Inoltre, sovraesprimendo la PncA modificata di Escherichia coli, i livelli di NAD+ nel fegato dei topi sono risultati significativamente aumentati e la steatosi epatica non alcolica indotta dalla dieta (NAFLD) è stata migliorata nei topi. Nel complesso, il gene PncA nel microbiota svolge un ruolo importante nella regolazione della sintesi di NAD+ nell’ospite, fornendo così un potenziale bersaglio per modulare il livello di NAD+ dell’ospite.
Già 110 anni fa il NAD+ fu scoperto dai biochimici britannici Arthur Harden e William John Young come coenzima coinvolto nella fermentazione alcolica mediata dal lievito1. Nel corso dei successivi circa 30 anni, fu determinata la composizione chimica di questo coenzima e si scoprì che partecipava a diverse reazioni redox insieme al NADH. Sebbene il ruolo del NAD+ nelle reazioni di ossidoriduzione sia ben compreso, solo negli ultimi 10 anni la sua funzione è stata completamente chiarita. La famiglia delle sirtuine (SIRT), le poli (ADP-ribosio) polimerasi (PARP) e l'ADP-ribosio sintasi ciclica (cADPRS) sono enzimi NAD+-dipendenti; quindi il NAD+ regola le vie metaboliche a valle influenzando l'attività di questi enzimi e agendo come sensore metabolico nelle cellule2,3,4,5. Inoltre, queste proteine NAD+-dipendenti svolgono un ruolo importante in vari processi biologici, come il metabolismo, la trasduzione del segnale, lo stress ossidativo, il declino cognitivo e altri processi fisiologici legati all’invecchiamento. Negli ultimi anni, importanti studi hanno rivelato che il NAD+ si lega all’estremità 5′ dell’mRNA, regolando così l’inizio della trascrizione dei geni. Tuttavia, non esiste ancora una conclusione definitiva su come questo processo sia regolato o sulla sua importanza per gli organismi6,7.
Il NAD+ è una piccola molecola richiesta da quasi tutti gli organismi ed è una delle molecole più abbondanti nel corpo umano, partecipando a più di 500 diverse reazioni enzimatiche8. Nei mammiferi, esistono tre principali vie di sintesi del NAD+: la via di sintesi de novo che utilizza il triptofano, la via di salvataggio che utilizza la nicotinamide (NAM) e la via Preiss-Handler che utilizza l'acido nicotinico (NA). Poiché esistono diversi meccanismi per sintetizzare il NAD+ nei mammiferi, i percorsi specifici utilizzati per i diversi tessuti e il percorso più efficace rimangono poco chiari9,10. Nella flora intestinale, esiste un ulteriore importante percorso che converte NAM in NA, combinando le vie di salvataggio e Preiss-Handler, noto come deamidazione ed è catalizzato da PncA11. Questo processo ha recentemente dimostrato di essere un passo importante affinché la flora intestinale possa regolare il livello di NAD+ dell'ospite12. Si ritiene che questa via catalizzata da PncA sia stata abbandonata durante l'evoluzione biologica perché nessun omologo di questo gene è stato identificato nei mammiferi superiori. Di conseguenza, fino ad oggi non è stato trovato nei mammiferi alcun enzima che catalizza la conversione di NAM in NA9. Sulla base di queste caratteristiche, la pirazinamide, un farmaco che richiede la conversione del PncA nella sua forma attiva, è stato sviluppato per il trattamento del Mycobacterium tuberculosis13.
La NAFLD è la malattia epatica cronica più comune ed è strettamente correlata alla sindrome metabolica. Con cambiamenti sostanziali nella dieta e nello stile di vita, la prevalenza della NAFLD è aumentata in modo significativo in tutto il mondo14. Tuttavia, attualmente non esistono farmaci efficaci approvati dalla FDA disponibili per l’uso clinico. Pertanto, esplorare obiettivi o strategie terapeutiche promettenti rimane una priorità15. Diversi studi hanno dimostrato che l'integrazione con i precursori del NAD+, nicotinamide ribonucleotide (NR), nicotinamide mononucleotide (NMN) e l'inibizione dell'ACMSD (un enzima che blocca la via di sintesi de novo del NAD+) migliora significativamente la NAFLD nei topi16,17,18, suggerendo una regolazione del NAD+ nel fegato malato come potenziale bersaglio terapeutico. Durante lo sviluppo della NAFLD, la flora intestinale subisce cambiamenti significativi19 e il PncA nella flora intestinale svolge un ruolo importante nella sintesi del NAD+ nel fegato dei topi. Pertanto, questo studio mirava a esplorare il significato di PncA nella regolazione del livello di NAD+ nei topi e il suo potenziale valore applicativo nel migliorare la NAFLD nei topi.