Il fattore di scambio nucleotidico della guanina del lievito Sec7 rappresenta un collo di bottiglia nel controllo della qualità delle proteine ​​spaziali e disintossica le proteine ​​delle malattie neurologiche

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 14068 (2023) Citare questo articolo

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Il traffico da ER a Golgi partecipa allo smistamento di proteine ​​citoplasmatiche mal ripiegate per ridurre la loro tossicità citologica. Mostriamo qui che il lievito Sec7, una proteina coinvolta nella proliferazione del Golgi, fa parte di questo percorso e partecipa alla formazione di depositi proteici insolubili (IPOD) dipendente da Hsp70. Sec7 si associa alla disaggregasi Hsp104 durante un lieve shock termico e aumenta la velocità di diffusione di Hsp104 in modo dipendente da Hsp70 quando viene prodotto in eccesso. La sovrapproduzione di Sec7 ha aumentato la formazione di IPOD da aggregati più piccoli e ha mitigato la tossicità dell'esone-1 di Huntingtina in caso di stress da calore, mentre l'esaurimento di Sec7 ha aumentato la sensibilità all'aẞ42 del morbo di Alzheimer e all'α-sinucleina del morbo di Parkinson, suggerendo un ruolo di Sec7 nel mitigare la proteotossicità.

Il meccanismo di controllo della qualità delle proteine ​​(PQC) nella cellula è fondamentale per mantenere la sintesi proteica, il ripiegamento, il trasporto, la degradazione e il sequestro in un equilibrio funzionale (proteostasi) e previene la tossicità causata da proteine ​​aberranti. È costituito da numerosi percorsi concertati, ampiamente facilitati dall'azione degli chaperoni molecolari. Esistono numerosi fattori di stress che possono causare uno squilibrio nella proteostasi, portando alla perdita o al guadagno della funzione delle proteine ​​e all'interruzione dei processi cellulari1,2,3,4. Tali fattori di stress sono ad esempio lo shock termico e lo stress ossidativo. Inoltre, un guasto nella proteostasi svolge un ruolo centrale in molte malattie neurodegenerative associate all'età, tra cui la malattia di Huntington, l'Alzheimer e il morbo di Parkinson5,6,7,8; malattie caratterizzate dall'accumulo di oligomeri e aggregati proteici tossici.

Le malattie neurodegenerative, la degradazione del PQC e l'aggregazione proteica sono stati collegati a difetti nel traffico di vescicole intracellulari che si verificano durante l'invecchiamento in vari organismi9,10,11,12,13,14,15,16,17: ad esempio, la proteina Huntingtina interagisce con proteine ​​coinvolte nel traffico di vescicole18,19 e la proteina malattia provoca difetti nell'endocitosi12. Allo stesso modo, l'elaborazione aß da ​​parte della proteina precursore dell'amiloide (APP) è facilitata dal traffico endolisosomiale ed è quindi direttamente collegata a diversi sistemi endomembrana che non funzionano correttamente nella malattia di Alzheimer10,11,17,20,21,22. Inoltre, è noto che l'α-sinucleina della malattia di Parkinson media il traffico di membrana e i fallimenti in tale traffico svolgono un ruolo importante nell'aggregazione dell'α-sinucleina e nella propagazione della malattia da cellula a cellula16,23,24,25,26,27. In S. cerevisiae, ci sono anche prove che il traffico funzionale della membrana è importante per gestire gli aggregati di α-sinucleina26,28.

Oltre alla funzione del traffico endomembrana nelle malattie neurologiche, in precedenza è stato descritto un ruolo del traffico endocitotico nell’invecchiamento del lievito, nella proteostasi e nel controllo della durata della vita29. È noto che il traffico di vescicole di lievito consiste in diversi percorsi interconnessi altamente conservati30,31,32, che richiedono comunicazione e scambio costanti di materiale. I sistemi sono quindi molto vicini e in contatto tra loro tramite organelli cellulari e proteine ​​di collegamento. Queste vie di traffico consistono nella via esocitosi/secretoria (SEC), che dirige le proteine ​​verso la membrana plasmatica o fuori dalla cellula, e nelle vie VPS e ALP che guidano il carico verso il vacuolo. L'endocitosi (via END) consente l'assorbimento delle proteine ​​della membrana plasmatica e dei componenti del mezzo extracellulare, che dopo l'internalizzazione negli endosomi vengono selezionati e inviati al vacuolo per la degradazione o al Golgi per il riciclaggio (via RCY). I percorsi che partecipano al traffico endomembrana si basano su una moltitudine di fattori tra cui Rab GTPasi e proteine ​​SNARE come la sintassina-5 Sed5 del lievito, che è coinvolta nel traffico anterogrado COPII dal RE al Golgi e recentemente è stato dimostrato che funziona come un collo di bottiglia nel traffico spaziale PQC (sPQC) nel lievito33.