Una rete convoluzionale temporale separabile basata su una tecnica di deep learning per la scoperta di farmaci antivirali

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 13722 (2023) Citare questo articolo

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Un numero allarmante di decessi causati dalla pandemia di COVID-19 ha costretto la comunità scientifica ad accelerare il processo di scoperta di farmaci terapeutici. A questo proposito, la collaborazione tra scienziati biomedici ed esperti di intelligenza artificiale (AI) ha portato allo sviluppo di una serie di strumenti in silico per lo screening iniziale di molecole terapeutiche. Tutti gli organismi viventi producono peptidi antivirali (AVP) come parte della loro prima linea di difesa contro i virus invasori. Il modello Deep-AVPiden proposto in questo articolo e la sua corrispondente app web, distribuita su https://deep-avpiden.anvil.app, è uno sforzo verso la scoperta di nuovi AVP nei proteomi degli organismi viventi. Oltre a Deep-AVPiden, è stato sviluppato anche un modello computazionalmente efficiente chiamato Deep-AVPiden (DS) utilizzando la stessa rete sottostante ma con convoluzioni separabili punto per punto. I modelli Deep-AVPiden e Deep-AVPiden (DS) mostrano una precisione rispettivamente del 90% e dell'88%, ed entrambi hanno una precisione del 90%. Inoltre, i modelli proposti sono stati confrontati statisticamente utilizzando il test t di Student. Confrontando i modelli proposti con i classificatori più moderni, si è riscontrato che sono molto migliori di loro. Per testare il modello proposto, abbiamo identificato alcuni AVP nelle proteine ​​di difesa naturale di piante, mammiferi e pesci e abbiamo scoperto che hanno un'apprezzabile somiglianza di sequenza con alcuni peptidi antimicrobici validati sperimentalmente. Questi AVP possono essere sintetizzati chimicamente e testati per la loro attività antivirale.

La scoperta di nuovi farmaci antimicrobici che uccidono o inibiscono gli agenti patogeni potenzialmente letali sta attirando molta attenzione a causa dell’incapacità e dell’inefficienza degli antibiotici convenzionali. Tuttavia, è pertinente che la nuova classe di farmaci debba avere un’elevata efficacia, un’attività ad ampio spettro e pochi o nessun effetto collaterale sulla salute umana. In questa direzione, si possono sviluppare farmaci utilizzando peptidi antimicrobici (AMP), che costituiscono parte integrante della prima linea di difesa naturale degli organismi viventi. Al giorno d'oggi, l'analisi e la modellazione degli AMP utilizzando l'apprendimento automatico/deep learning ha preso slancio1,2,3,4,5,6,7. Tecniche di modellazione di sequenze basate sull'apprendimento profondo come le reti neurali ricorrenti (RNN), le reti di memoria a lungo termine (LSTM), le reti convoluzionali temporali (TCN)8,9, ecc., possono essere efficacemente utilizzate per sviluppare modelli robusti per classificare e scoprire nuovi peptidi terapeutici come AMP, peptidi antitumorali10,11, ecc., nei proteomi di varie forme di vita. Si noti che la modellazione di sequenze è una tecnica che immette e restituisce dati sequenziali, che possono essere sotto forma di testo, audio, video, ecc. A questo scopo, RNN è stata sviluppata come architettura di deep learning per acquisire le dipendenze tra le unità di un dato sequenza per fare previsioni. Tuttavia, non riesce a catturare le dipendenze a lungo raggio tra queste unità a causa del problema del gradiente evanescente. Gli LSTM sono stati proposti come miglioramento rispetto agli RNN in quanto superano questo problema utilizzando un meccanismo di gating (porte di input, output e dimenticanza) per ricordare la correlazione tra le unità su un lungo raggio. Tuttavia, gli LSTM richiedono più memoria degli RNN per memorizzare risultati parziali. Inoltre, i modelli basati su RNN e LSTM funzionano in sequenza, quindi le unità di una determinata sequenza (nota anche come timestep) non possono essere elaborate in parallelo. Tuttavia, tali carenze non sono presenti nei cittadini di paesi terzi. I calcoli eseguiti da questa architettura di deep learning possono essere facilmente distribuiti e parallelizzati su sistemi di elaborazione multi-core e inoltre non consumano molta memoria.

Sono stati costruiti diversi modelli per classificare i peptidi antivirali (AVP) utilizzando questi algoritmi di deep learning. Si noti che gli AVP sono una sottoclasse di AMP che prendono di mira l'ospite contro i virus invasori prendendo di mira loro o le cellule ospiti per inibire la replicazione virale. Alcuni AVP sono virucidi perché inibiscono la proteina virale all'esterno della cellula ospite o competono per il sito di collegamento sulla membrana cellulare dell'ospite12. Al contrario, alcuni altri interferiscono con diverse fasi del ciclo di vita virale, come l'espressione genica virale, la replicazione, ecc. È interessante notare che numerosi AVP sono presenti nei proteomi di mammiferi, piante, pesci e altri organismi viventi. Una famiglia di AVP chiamati ciclotidi presenti nelle piante impedisce a un'ampia gamma di virus umani come il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)13, H1N114 e dengue15 di legarsi alla membrana cellulare dell'ospite. La Cecropina-A derivata da una falena agisce contro l'HIV sopprimendone l'espressione genetica. Allo stesso modo, una famiglia di peptidi antimicrobici (AMP) noti come dermaseptine presenti nelle rane del genere Phyllomedusa hanno mostrato un potenziale virucida contro l’HIV-116. Parlando di AVP derivati ​​da organismi marini, una classe di peptidi noti come clavanine inibisce la virulenza del virus dell'herpes simplex (HSV), del rotavirus e dell'adenovirus17.